帕金森癥和老年癡呆癥治療迎來好消息！近日，來自山東煙臺的 90 后科學家欒海文，發表了一篇期刊封面論文，該成果可讓相關患者得到更好救治。

欒海文目前正在美國西北大學奎里·辛普森生物電子研究院做博后研究，3 月 19 日，其以共同第一作者身份，在Science Advance發表了論文《皮質球體和工程組裝體的三維多功能神經界面》（Three-dimensional, multifunctional neural interfaces for cortical spheroids and engineered assembloids），并成為當期封面論文。

研究中，他首次把 3D 生物電子系統與 3D 人類神經相結合，制備出了 3D 多功能介觀尺度構架（3D MMF），為神經退行性疾病和神經創傷所需的大腦修復提供了解決方案。

欒海文表示，之前已有很多與 3D 人類神經相結合的球狀體、類器官、類組裝體的研究，球狀體的尺寸在 500-700 微米左右，類器官的直徑一般是幾個毫米，而類組裝體則是若干個球狀體或者類器官的集合。

之前困擾這一領域的最大問題就是，和人腦類器官形狀匹配、且具備柔性力學性能的高性能電子器件非常少。

人腦類器官非常軟，其楊氏模量在 1~2 kPa（皮膚大概是 200kPa），因此需要與之形狀匹配的柔性高性能電子器件來與其相結合。

基于此，欒海文及團隊借用高性能、高分辨率、高保真的先進平面電子加工工藝，運用力學引導的微尺度 3D 結構組裝方法（mechanically guided 3D assembly of mesoscopic structures by compressive buckling，實現了 3D 多功能神經界面的加工制備。

圖 | 通過力學引導的三維組裝方法制備的柔性 3D MMF 作為面向皮質球狀體的神經接口（來源：受訪者）

研究中，他發現單個球狀體表面可以觀測到自發的神經活動，比如信號觸發和傳遞。之前限于 2D 設備無法做到，而 3D MMF 可更直觀地觀測局部場電位、或動作電位在整個球狀體表面的觸發和傳播。

這有點類似于給人腦測腦電圖，3D MMF 可以給皮質球狀體測電信號，以觀測病變或康復效果。

圖 | 3D MMF 可以有效地對皮質球狀體表面自發的神經活動進行全方位的時空觀測（來源：受訪者）

他還發現如果用藥物干擾時，阻礙鈉離子通道的 TTX（Tetrodotoxin，河鲀毒素）的電信號觸發基本會消失。因為特定波長的光刺激可以增強、或抑制特定神經元的活動，而 3D MMF 里集成的 LED 光源可用來調控球狀體的活動。

此外，通過一個微電極刺激球狀體，不斷增加刺激電壓，活躍的區域也會增大。這種局部電刺激，需要結構和生物組織的共形性，因為微電極只能激發大約 250 微米的區域，而 3D MMF 可以實現高分辨率的局部電刺激。

圖 | 將皮質球狀體放入 3D MMF 的實驗過程（來源：受訪者）

借助本次研究，也增加了欒海文及團隊對于大腦發育的理解。他表示，每個球狀體在構造和功能的復雜性上，遠無法和成年人的大腦相比。把幾個球狀體組裝成類組裝體，就可簡單模擬大腦中不同區域間的聯系。

類組裝體可以模擬神經元的遷移和神經突的延長，但是相關的電信號測量之前一直很難做，而基于 3D MMF 則可以方便地實現，并且能形成兩三個乃至更多的球狀體組合。

研究中，他們把兩個球狀體放在一起培養兩天左右，即可觀測到同步信號觸發，這說明兩個球之間的神經突聯系已經很豐富。手動切斷神經突聯系后發現，同步信號消失，但是每個球狀體還是能觀測到單獨的信號。

圖 | 力學模擬預測的將皮質球狀體放入 3D MMF 的過程（來源：受訪者）

在保持適宜的條件下，繼續進行培養。兩天后，他發現神經突聯系再次形成，同步信號再次出現。而且信號觸發的速率和之前一致，但是活躍的區域并不一致。換句話說，恢復的過程并不是處處均勻的。

給大腦修復帶來更好方案

欒海文說，球狀體和類器官，對人類理解各種神經發育和神經退行性疾病發揮了重要作用。

對于神經發育疾病如小頭畸形（又稱小頭癥）、神經退行性疾病如阿爾茨海默病，球狀體或類器官有望重現類似的功能異常，從而為醫療和科研團隊提供重要的研究機會。

本次研究的 3D MMF 配合之前介紹的類器官，比起傳統方法可以更大限度地促進相關研究。

比如，它可以在類器官上做測量、刺激等操作，測量包括電信號的采集，刺激包括進行電刺激、熱刺激和光刺激等，以及可配套進行外加藥物調控。

圖 | 面向由兩個皮質球狀體構成的類組裝體的改進型 3D MMF 以及相關電信號測量（來源：受訪者）

刺激在治療上有著較為重要的作用，比如可通過電刺激來抑制癲癇發作；對于和迷你大腦相結合的 3D MMF，也可通過電刺激進行治療方面的研究。

圖 | 皮質類球體表面觀測到的局部場電位的觸發和傳播（來源：受訪者）

而本次研究中使用的皮質球狀體，類似于一個 “迷你腦（mini-brains）”，是由人誘導的多能干細胞衍生而來的。

利用欒海文及團隊開發的 3D MMF 神經接口系統，即可創建一個 “微型實驗室（mini laboratory in a dish），該 “實驗室” 是專門為研究微型大腦、并同時收集不同類型的數據而設計的。

與此同時，3D MMF 可在不直接涉及人類、或進行侵入性測試的情況下，對人體組織進行復雜研究。理論上，任何人都可以捐獻一定數量的細胞（如血液樣本、皮膚活檢），然后對這些細胞重新編程，就能產生一個與人的基因相同的微型球狀大腦。

圖 | 眾多改進型的單個 3D MMF 設計及陣列設計，可以應用于多種研究場景（來源：受訪者）

借助本次研究中的小型柔軟 3D 電子設備，我們終于有望制造出模仿人體中復雜生物形狀的設備，從而可對人體進行更全面的了解，也不用為了獲得與生物學相結合的最佳形式而犧牲功能。

比如，傳統的二維微電極陣列（2D MEA）比生物組織更硬，并且多采用平面構型，因此不能和小尺度 3D 生物組織很好地結合；再比如，形狀近似的、和生物組織匹配的其他電子器件設計，不容易集成密集的微電極，也不容易實現多模態神經調節。

而本次研究中的制備工藝，保持了和尖端微加工工藝的兼容性，可以制備先進的 3D 生物電子系統，比如研究中展示的和單個神經元尺寸相當的高密度微電極陣列，其每個微電極直徑僅有 10 微米，并且該制備工藝可以做出同一批數目眾多的器件和器件陣列。

本科在同濟大學學土木工程，后轉學機械工程

欒海文出生在書香門第，父母都是大學教授，分別教電子工程和機械工程，一開始他曾想過學建筑，但父母說那得有藝術天分才能學得比較好，于是在他們的建議下，決定學習土木工程。

回顧自己的科研之路，欒海文說受到了很多人的指點和幫助。雖然也走過彎路，有過彷徨，但一直在堅定地朝著目標前行。

2013 年，其本科畢業于同濟大學土木工程系。大學本科畢業后，他來到美國西北大學讀書，并加入該校黃永剛教授的研究組。

黃永剛是西北大學的 Achenbach 講席教授，也是美國國家工程院、美國國家科學院、美國文理科學院的三院院士，同時還是中科院外籍院士，師從黃永剛期間，欒海文學到了很多。

2019 年，欒海文獲得了機械工程專業固體力學方向的博士學位。博士期間，他主要研究力學引導的微尺度 3D 結構組裝，包括用有限元模擬和解析力學模型來研究相關課題。

因為和結構設計相關，本科學習土木工程的相關經歷，也讓他做科研時比較得心應手。

博士畢業后，他加入西北大學奎里·辛普森生物電子研究院做博士后，主要研究生物集成柔性可延展電子器件，師從 John Rogers 教授。

Rogers 是西北大學講席教授，也是美國國家工程院、美國國家科學院、美國國家醫學院、美國文理科學院的四院院士，同時還是麥克阿瑟獎得主。Rogers 和黃永剛是長期的合作伙伴，2020 年他們還合作發表了 23 篇論文。

欒海文非常敬佩 Rogers 勤奮的工作態度和高效的時間管理，其每年指導大量科研項目、管理眾多的人員，此外還要募集科研經費，并以編輯身份審閱或者處理每年約 1000 篇的論文投稿。

每一條聽上去都很讓人驚嘆，疫情爆發的這一年來，Rogers 每天早上六點半來辦公室，待到下午六七點之后回家，晚上還要繼續工作?？粗?Rogers 這樣努力工作，欒海文自己也很受鼓舞。

目前，欒海文在其科研訓練階段已發表四十余篇論文。談及未來，他希望能在所研究領域做出更重要的貢獻。

原文標題：90后同濟畢業生致力于修復受損大腦，研發可感知“微型腦”！有望應用于治療帕金森、阿爾茨海默?。鼘ＴL

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責任編輯:haq