據(jù)統(tǒng)計，2020年全球醫(yī)療器械總銷售額達到4774億美元，貿(mào)易額復合增長率達5.6%，已成為世界經(jīng)濟的支柱性產(chǎn)業(yè)。而其中生物醫(yī)用材料及制品的整體市場份額為40%，達到1910億美元，且占比持續(xù)增長，是朝陽產(chǎn)業(yè)中的朝陽領(lǐng)域。

聚醚醚酮（PEEK）

聚醚醚酮(PEEK)是英國帝國化學工業(yè)集團(ICI)于20世紀80年代初實現(xiàn)工業(yè)化的特種工程塑料。PEEK復合材料具有良好的生物相容性及生物惰性，不具有致敏性，也不會引起任何染色體畸變，在生物醫(yī)用領(lǐng)域應用前景廣闊。

PEEK在醫(yī)療領(lǐng)域應用 圖源：南京首塑

作為最大的PEEK材料制造商，1989年威格斯公司的KEMMISHDAVIDJOHN團隊已開始進行PEEK醫(yī)用植入材料的研發(fā)(相關(guān)專利DE69032928D1)。國內(nèi)外眾多公司紛紛投入PEEK生物醫(yī)用材料的研究，經(jīng)過多年發(fā)展，現(xiàn)已有多種PEEK生物醫(yī)用材料投入市場應用當中，例如：Victrex公司的子公司Invibio生產(chǎn)的PEEK-OPTIMA系列材料，下文將會分類詳細介紹。

索爾維同樣對PEEK具有較為深入的研究，并推出了一種名為Solviva的系列生物材料，提供一種與人體中的體液和組織永久接觸的產(chǎn)品，其中Zeniva具有高強度、剛度、韌度、耐疲勞性及生物穩(wěn)定性，滿足ASTMF2026-07標準的對用于外科植入物的PEEK的要求；贏創(chuàng)公司的VESTAKEEP植入級PEEK，在國內(nèi)外測試結(jié)果表明具有優(yōu)異的生物相容性，且沒有副作用。

專利分析

PEEK本身是生物惰性材料，PEEK植入體與骨組織之間的整合能力不強，這限制了PEEK在硬組織修復與替換領(lǐng)域的應用。尋求改性是本領(lǐng)域的常規(guī)手段，而常規(guī)的生物活性陶瓷雖然能夠改善PEEK的生物活性，但降低了力學性能，如何在保持PEEK力學性能的同時提高其生物活性是目前的研究熱點。

PEEK醫(yī)療應用 圖源：首塑

本文重點關(guān)注以下3種改性的PEEK復合材料，包括碳纖維、磷灰石和玻璃纖維，這3種方法是目前應用最廣泛的改性手段。筆者在INCOPAT全球數(shù)據(jù)庫中對涉及這3種PEEK復合材料、且應用于醫(yī)療領(lǐng)域的專利進行了檢索，并通過對2000年后至2021年12月31日的專利進行了篩查，篩選后結(jié)果如圖1所示。

通過對3種復合材料的申請量進行橫向的比較可知，涉及碳纖維和磷灰石改性的PEEK復合材料的申請量基本相當，分別有593和587項專利，遠超于使用玻璃纖維改性的PEEK復合材料的214項專利，從這一對比中可以看出碳纖維和磷灰石改性的PEEK復合材料的使用量更多，關(guān)注度和重視程度也更高。

圖2所示為3種PEEK復合材料申請趨勢的橫向?qū)Ρ取ｋm然碳纖維和磷灰石改性的PEEK復合材料的申請量相當，但是從圖2可以看出，在2014年之前，碳纖維改性PEEK的申請量均高于磷灰石改性PEEK復合材料，而從2015年開始，磷灰石改性的手段明顯更受重視，申請量出現(xiàn)高漲幅，顯示出強勁的發(fā)展態(tài)勢，在2016年，磷灰石改性PEEK申請量達到最高值，約有58項專利，而碳纖維改性PEEK的發(fā)展出現(xiàn)疲軟的態(tài)勢，在2019年申請量達到最高值，約有46項專利，發(fā)展情況不如磷灰石改性PEEK。而玻璃纖維改性PEEK復合材料的申請量一直低于另外2種改性手段，發(fā)展整體較為平緩。

圖3所示為3種PEEK復合材料全球?qū)＠季值臋M向?qū)Ρ惹闆r，可以看出，3種復合材料的專利申請中，在美國和中國公開的專利數(shù)量都是遙遙領(lǐng)先的，其中碳纖維和玻璃纖維改性PEEK領(lǐng)域，美國市場是重點關(guān)注對象，而磷灰石改性PEEK復合材料，中國呈現(xiàn)出反超的態(tài)勢。除美國和中國外，歐洲等國、韓國、日本市場同樣很受重視。

改性PEEK復合材料技術(shù)進展與專利分析

1 碳纖維增強PEEK復合材料

PEEK是極佳的骨關(guān)節(jié)材料，其生物相容性和光滑性是其他材料無法替代的。但PEEK力學強度不足，不能為骨骼生長提供一個穩(wěn)定的環(huán)境。碳纖維(CF)具備熱膨脹系數(shù)極小、摩擦系數(shù)小、等優(yōu)點，目前碳纖維增強PEEK(CFR-PEEK)的國內(nèi)外研究焦點是摩擦腐蝕耦合性能及影響因素(如表面粗糙度)、磨屑的生物相容性等方面。

王克軍等研究了一種短碳纖維增強聚醚醚酮，實驗表明，改性后的聚醚醚酮與血液相容性較好，無任何毒性，組織相容性好。應力測試顯示短碳纖維增強聚醚醚酮材料能夠滿足復合全髖假體材料對生物相容性及力學性能的需求。

由于CF與PEEK基體結(jié)合時，二者之間的結(jié)合強度較弱，進而對復合材料的耐摩擦性能不利，對CF進行表面改性處理是該領(lǐng)域的有效手段。

Sharma等研究了經(jīng)氮氧等離子體處理的CF(質(zhì)量分數(shù)為67%~68％)增強PEEK復合材料的生物摩擦學性能。結(jié)果表明，摩擦系數(shù)改性處理前的0.32，下降至處理后的0.21，磨損率則從1.4×10-15m3／(N·m)降到1×10-15m3/(N·m)。處理后的摩擦磨損性能提高了60%。主要原因在于臭氧處理增加了CF表面的羧基含量，增加了界面結(jié)合力，從而提高了復合材料的耐磨損性。

2006年Invibio公司在PEEK-OPTIMA生物材料的基礎(chǔ)上研發(fā)成功其碳纖維增強材料CRF/PEEK-OPTIMA(相關(guān)專利WO2007099307A1)，由PEEK-OPTIMA聚合物材料和分布于其中的短切碳纖維復合而成。該CRF/PEEK-OPTIMA聚合物用作關(guān)節(jié)材料時，顯示出了優(yōu)異的耐磨性能，與金屬-UHMWPE關(guān)節(jié)相比，相同條件下其磨損因子降低了60%以上，與金屬-金屬關(guān)節(jié)相比，其磨損因子降低了40%以上。

CFR/PEEK-OPTIMA的撓曲剛度與人體骨骼更接近，因此由其制備的關(guān)節(jié)材料允許更好的負荷分擔，減少了應力遮擋的影響。2012年Invibio公司開發(fā)的碳纖維增強材料被用于德國Aesculap公司生產(chǎn)的EnduRo膝關(guān)節(jié)修復系統(tǒng)，大大增強了植入材料的使用壽命并降低了后續(xù)修復手術(shù)的必要性。

筆者對CFR-PEEK復合材料的應用方向進行了統(tǒng)計，結(jié)果如圖4所示，可以看出，目前CFR-PEEK復合材料主要應用在脊骨相關(guān)領(lǐng)域，例如脊椎骨、脊椎盤，關(guān)節(jié)、脊柱定位器或穩(wěn)定器、骨骼、植入血管、外板、銷釘或螺釘?shù)确矫妫渲屑构窍嚓P(guān)方面的應用是最多的。

圖5所示為CFR-PEEK復合材料的主要申請人，圖6所示為CFR-PEEK復合材料全球?qū)＠闹饕暾垏?地區(qū)布局。

可以看出，排名前10的申請人中，國外申請人占9位，中國申請人僅上海交通大學榜上有名，而在全球布局中，美國、中國以較大優(yōu)勢領(lǐng)先其他國家/地區(qū)。可見，目前在該領(lǐng)域，專利技術(shù)更多地掌握在國外大公司手中，而國內(nèi)申請人申請數(shù)量多但分布分散，缺少深度研發(fā)該領(lǐng)域的實力強勁的申請人。

圖7所示為CFR-PEEK復合材料的技術(shù)功效分布情況，從該圖中可以看出，專利技術(shù)重點關(guān)注的改進方向，例如，降低成本、提高穩(wěn)定性、降低復雜性是改進最多的技術(shù)功效，這與其申請人多為企業(yè)有關(guān)，企業(yè)申請人對控制成本是放在首位的；而提高強度、安全性、耐磨性及便利性是第2梯隊，這一方面，無論是從企業(yè)角度還是研發(fā)角度，都是重要的改進點，是本領(lǐng)域一直追求的改進方向。

2004年，BENOISTGIRARDSAS公司研發(fā)了一種假體髖臼杯(GB0422666D0)，包括由復合材料制成的軸承表面層，該復合材料包括PEEK樹脂和至少20%至40%的短碳纖維，以及一個或多個背襯層以提供屏障孔隙率、粗糙度。背襯層可以涂覆有生物活性材料。

同年，上海交通大學研發(fā)了一種全髖股骨頭假體(CN1593356A)，假體由內(nèi)層及外層構(gòu)成，內(nèi)層為連續(xù)碳纖維增強PEEK層，外層為短切碳纖維增強PEEK層，通過芯棒模具和假體模具把兩種復合材料層熱壓合模。該材料能與股骨緊密結(jié)合、增加股骨近端應力傳遞。

2010年，HaiHTrieu研發(fā)了一種用于插入椎間盤空間以穩(wěn)定椎間盤的脊柱植入物(US13010569)，該植入物包括與不透射線和骨傳導性骨固定部件耦合的射線可透聚合物基底，該聚合物基底為植入物提供相鄰椎骨之間的牢固固定。植入物包括植入物基底和耦合到植入物基底的固定部件。植入物優(yōu)選包括:與不透射線的鈦(Ti)或鈦(Ti)合金固定部件耦合的碳纖維增強的PEEK基底。該專利已于2011年轉(zhuǎn)讓給華沙整形外科公司。

2 磷灰石增強PEEK復合材料

羥基磷灰石(HA)是人體硬組織(如骨、牙齒等)的主要礦物相，具有良好的骨傳導性，能夠與人體骨組織形成牢固的化學鍵性結(jié)合，且能刺激新骨骼生長，不引起毒性、炎癥或異物反應，其對PEEK基體的生物活性改善有顯著提高。

21世紀初期，AbuBakar等采用熔融共混、擠出造粒、注塑成型的方法將微米球形HA加到PEEK基體中，制備了PEEK/μ-HA復合材料。經(jīng)測試，含30%(體積分數(shù))HA的PEEK復合材料的斷裂應變、彈性模量和拉伸強度與皮質(zhì)骨相近，且具有較高的疲勞強度。

與微米球形HA相比，納米HA具有更高的比表面積和更高的生物活性。Ma等采用相同的加工方式制備了一系列不同HA含量的復合材料，測試結(jié)果表明，材料的拉伸強度隨納米HA含量增加而降低，但彈性模量和壓縮強度呈先增加再降低的趨勢。納米HA增加了材料的表面潤濕性和粗糙度，納米HA-PEEK復合材料組成骨細胞的黏附、鋪展、增殖、堿性磷酸酶(ALP)活性、鈣結(jié)節(jié)形成和成骨相關(guān)基因的表達均優(yōu)于純PEEK組及超高分子量聚乙烯(UHMWPE)組。

Invibio公司于2013年開發(fā)出了PEEK-OPTIMA和羥基磷灰石的復合物“H強化型PEEK-OPTIM聚合物”，該植入型生物材料獨特地整合了2種已經(jīng)得到臨床驗證的先進生物材料，保證HA覆蓋植入物的全部表面，相比于PEEK-OPTIMA，HA強化型PEEK-OPTIM聚合物能夠使得新骨骼在6周內(nèi)形成，并在6~12周內(nèi)為新生骨骼高質(zhì)量的附著于材料上提供一個更為適宜的環(huán)境。

HA強化型PEEK-OPTIM聚合物在脊柱融合術(shù)中顯示出巨大潛力，該材料于2015年底在中國成功通過生物兼容性測試，并通過骨移植26周測試，已在中國成功授權(quán)應用。

氟磷灰石(F-HA)比磷灰石更為穩(wěn)定，氟磷灰石擁有較高的成骨活性，能夠促進骨細胞增殖和分化，具有更好的骨整合能力。且F-HA釋放的氟離子可以作為抗菌劑，抑制細菌感染，從而防止感染造成的植入失敗。

圖8所示為HA-PEEK復合材料的主要應用領(lǐng)域，包括應用于脊骨、關(guān)節(jié)、骨骼和多孔/微孔材料。

圖9所示為涉及HA-PEEK復合材料的主要申請人。圖中可見，在申請人方面，申請量最高的為日本的特殊陶業(yè)株式會社，相較于CFR-PEEK復合材料的申請人排名情況，HA-PEEK復合材料的主要申請人中，中國申請人更多，包括南寧越洋科技有限公司、上海交通大學、江蘇奧康尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司、清華大學和吉林大學，占據(jù)5席。

圖10所示為HA-PEEK復合材料全球?qū)＠闹饕暾垏?地區(qū)布局。在申請國家方面，中國以較大優(yōu)勢領(lǐng)先美國，而中美兩國仍然是領(lǐng)跑國家，相對其他國家/地區(qū)占有較大優(yōu)勢。

圖11所示為HA-PEEK復合材料的技術(shù)功效分布，其反映了HA-PEEK復合材料改性的重點方向。從HA-PEEK復合材料總體改進趨勢可以看出高穩(wěn)定性、低復雜性、高強度、高相容性是本領(lǐng)域最主要的改進方向。

2007年，日本特殊陶業(yè)株式會社研發(fā)了一種生物-植入物(JP2009061104A)，其力學性能接近于骨骼或牙齒的機械性能，并具有植入體內(nèi)后與骨骼結(jié)合的功能，在表面具有多孔層的基材(PEEK)和通過聚集分布在基材的部分或全部表面上的生物活性物質(zhì)(β-羥基磷灰石)的晶體形成的多個晶體聚集體。

2017年，南寧越洋科技有限公司研發(fā)了一種具有PLLA/nHA表面活性涂層的仿人工骨人工牙的制備方法(CN106178105A)。該仿人工骨人工牙可充分發(fā)揮PEEK復合材料和PLLA/nHA復合材料的優(yōu)秀特性，楊氏彈性模量與人體骨相近，可以避免遮擋現(xiàn)象，涂層穩(wěn)定性好，降解時間與骨的生長周期相符，可長期使用。

3 玻璃纖維增強PEEK復合材料

圖12所示為玻璃纖維增強PEEK復合材料的主要應用領(lǐng)域，包括用于脊骨、植牙、骨骼、植入血管中的濾器、假體、支架等、關(guān)節(jié)以及多孔或微孔材料等。

圖13所示為涉及玻璃纖維增強PEEK復合材料的主要申請人，與前2種復合材料不同的是，涉及玻璃纖維增強PEEK復合材料的申請人中，申請量最高的為南寧越洋科技有限公司，但排名前10的申請人中，也僅有2個申請人為國內(nèi)申請人，即南寧越洋科技有限公司和上海交通大學。可以看出上海交通大學在針對PEEK改性的領(lǐng)域具有很強的研發(fā)實力。

而涉及玻璃纖維增強PEEK復合材料的申請人中，排名前10的仍以國外申請人為主，其中包括A.M.surgical、柯惠有限合伙公司、賀利氏醫(yī)療有限公司、索爾維特殊聚合物美國有限責任公司。

圖14所示為玻璃纖維增強PEEK復合材料的技術(shù)功效分布。3種材料增強PEEK的總體趨勢可以看出高穩(wěn)定性、低成本、高安全性始終是本領(lǐng)域的普遍追求，而對于玻璃纖維增強PEEK復合材料，降低復雜性并提高強度是該領(lǐng)域重點改進方向。

2009年，英威寶(Invibio)公司開發(fā)了一種制PEEK-活性玻璃多孔植入材料的方法(相關(guān)專利EP2300516A，US20110230590A1)。該方法首次實現(xiàn)了PEEK與活性玻璃通過傳統(tǒng)的擠出機進行熔融共混，而在此之前的廣泛認知是PEEK無法與活性玻璃一起熔融處理，活性玻璃會與PEEK在熔化處理溫度下發(fā)生反應。擠出共混的方式使得PEEK與活性玻璃的復合更為簡便，而且更具有通用性，擠出形成的粒料可以方便的熔融加工成各種植入部件。

2016年，南寧越洋科技有限公司研發(fā)了一種用于修復骨缺損的高韌性超耐磨人工骨(CN105816917A)，所述人工骨采用內(nèi)外2層結(jié)構(gòu)。由于生物活性玻璃陶瓷與骨的結(jié)合比羥基磷灰石強度高，PEEK樹脂與生物活性玻璃陶瓷的結(jié)合性也比碳纖維與羥基磷灰石之間的結(jié)合要好，人工骨既有足夠的力學性能，又有很好的生物相容性，其力學性能、生物相容性和骨結(jié)合強度均優(yōu)于常規(guī)人工骨產(chǎn)品。

可以看出，國外公司對于PEEK醫(yī)用材料領(lǐng)域?qū)＠暾堃约凹夹g(shù)研發(fā)的重視，而國內(nèi)在這一領(lǐng)域中的研究仍停留在實驗研究階段，缺少能夠?qū)嶋H投入應用的產(chǎn)品牌號以及醫(yī)用產(chǎn)品。在技術(shù)發(fā)展方向方面，一方面，針對PEEK生物相容性、力學性能等方面的改性是今后的研究重點，另一方面，隨著CAD/CAM數(shù)字加工和3D打印技術(shù)的飛速發(fā)展，在不久的將來，勢必會使產(chǎn)品的制備更加的精確和便捷，這種發(fā)展趨勢將促進PEEK醫(yī)用材料的廣泛應用。

審核編輯 ：李倩