可植入醫(yī)療器件是現(xiàn)代醫(yī)療的新興選項，具有重要而深遠的意義。然而，復雜的植入過程、緩慢的傷口愈合以及與手術相關的感染風險，成為了阻礙了其廣泛應用的一個普遍性問題。

為解決以上調整，研究人員提出了一種形狀記憶電子器件（SMED），可通過微創(chuàng)注射的方式植入來實現(xiàn)葡萄糖的無線監(jiān)測。這種SMED是在形狀記憶聚合物聚丙交酯己內酯層（PCLAU）上打印電感電容（LC）電路和聚氨基苯硼酸/葡萄糖氧化酶/石墨烯（PAPBA/GOx/GO）傳感層而制成，卷曲后可用注射器注射到皮下，并在溫和的熱刺激下迅速恢復到原來的平面形狀。該SMED不僅檢測性能優(yōu)異，而且相對于手術植入減少了傷口面約73%、愈合時間約45%，從而在很大程度上解決了可植入醫(yī)療器件所面臨的創(chuàng)傷性植入這一普遍問題。近期，相關成果以“Injectable miniaturized shape-memory electronic device for continuous glucose monitoring”為題發(fā)表在Cell Press細胞出版社旗下期刊Device上。湖南大學蔣康博士為論文第一作者，翁群紅教授為該論文通訊作者。

背景介紹

可植入醫(yī)療器件已被廣泛應用于現(xiàn)代醫(yī)療領域，為疾病的管理和監(jiān)測、機能的恢復或增強提供了創(chuàng)新性的解決方案。這類醫(yī)療器件通常高度依賴外科手術將其植入體內，過程復雜、不便，而且還存在感染、出血、對麻醉的不良反應、以及植入后排異引起的炎癥和不適等問題。此外，手術傷口通常較大且愈合緩慢，并會引起相關焦慮和對生活產(chǎn)生干擾。因此，隨著可植入醫(yī)療器件的不斷發(fā)展，需要解決與植入相關的操作便捷性、舒適性、安全性和手術傷口等問題。盡管人們已經(jīng)做了許多努力來改善可植入醫(yī)療器件的這些問題，如將器件微型化、半植入化（非整體植入）、可降解化等，但還遠不能令人滿意。因此，迫切需要開發(fā)微創(chuàng)、便捷高效、普適性強的可植入方案。

結果分析

該工作采用形狀記憶聚合物來實現(xiàn)SMED形狀記憶和恢復功能。如圖1A所示，基于PCLAU形狀記憶聚合物設計的微型電子器件用注射器在卷曲的狀態(tài)下注射植入，到達目標部位后通過刺激恢復到功能性平面形狀，實現(xiàn)葡萄糖的檢測和傳感功能。該SMED器件由PCLAU基底層、LC電路層、PCLAU保護層和PAPBA/GOx/GO傳感材料層逐層構建而成（圖1B）。如圖1C，器件的平面尺寸僅為6 × 6 mm，厚度約為0.25 mm，質量約為15 mg。

圖1 可注射植入SMED的概念與結構示意圖：（A）SMED概念圖；（B）器件結構：包括襯底層（PCLAU）、電路層（Ag）、保護層（PCLAU）和傳感材料層（PAPBA/GOx/GO）；（C）所制備的電路層和完整的SMED正反面照片

PCLAU形狀記憶聚合物具有熱刺激響應的特性，而基于PCLAU制備的SMED同樣繼承了該性質。如視頻1所示，卷曲后的SMED在45℃的加熱板上約7秒內恢復到原始的平面形狀。對于形狀記憶聚合物來說，PCLA相和PTMEG相作為可逆相（軟段），HDI為固定相（硬段）。當T > Ttrans，軟段在外力載荷下通過微觀布朗運動形成有序的臨時結構，而硬段可以防止分子鏈滑動、抵抗變形并儲存應變能；當T < Ttrans時，PCLAU進入玻璃態(tài)，在卸載應力后，還能夠保持臨時結構；當再加熱至T > Ttrans時，儲存在硬段中的應變能釋放，驅動PCLAU恢復到其原始形狀。PCLAU的玻璃化轉變溫度為37℃，這樣的轉變溫度使SMED具有在生物體內應用的潛力。同時，一系列體外生物相容性實驗也證明了SMED良好的生物相容性，適用于可植入醫(yī)療器件。

視頻1卷曲后SMED的形狀恢復過程（播放速度為實際速度）

用于植入的葡萄糖傳感器需要高靈敏和可逆的檢測性能，以及穩(wěn)定的運行性能。這其中傳感材料起著關鍵作用。SMED的傳感活性材料為PAPBA/GOx/GO，PAPBA是類似聚苯胺的一種半導體聚合物，其不僅能夠通過硼酸基團的酯化反應將GOx與PAPBA鏈偶聯(lián)，還具有基于不同質子摻雜狀態(tài)下電阻的可逆變化。引入GOx用于葡萄糖的特異性識別，而引入氧化石墨烯則可以提高葡萄糖檢測的靈敏度和擴大線性范圍。如圖2A所示，GOx催化葡萄糖并產(chǎn)生H?O?，并進一步分解為OH?，進而導致PAPBA鏈的質子摻雜程度的降低而使阻抗增加。利用器件中的LC電路與外部的矢量網(wǎng)絡分析儀（VNA）的天線之間的諧振效應，VNA檢測并記錄因葡萄糖濃度變化而引起的諧振信號S??變化（圖2B）。這種傳感材料與LC電路結合的設計策略，不僅使得SMED實現(xiàn)了0.35 dB/mM的靈敏度、0.5 mM~ 14 mM的線性檢測范圍，還具有實時、可逆和持續(xù)監(jiān)測的能力。

圖2PAPBA/GOx/GO傳感材料的性能測試：（A）PAPBA/GOx可逆葡萄糖傳感的機制；（B）無線檢測葡萄糖傳感器的原理；（C）PAPBA的紫外可見光譜；（D）PAPBA和PAPBA/GOx的FTIR光譜；（E）SMED對H?O?溶液的S??響應；（F）PAPBA/GOx對葡萄糖溶液的EIS響應；（G）不同濃度葡萄糖溶液下PAPBA/GOx的拉曼光譜；（H）PAPBA/GOx接觸葡萄糖溶液前后的N 1s的XPS譜

利用SMED的形狀記憶特性，SMED可以用注射器進行皮下注射植入（圖3A和3B）。卷曲后SMED的直徑為1.7 mm，可以裝入到注射器中進行快速微創(chuàng)植入。植入到目標部位后的SMED在接觸到45℃的PBS溶液后，能夠在幾秒鐘內從管狀恢復到起始的平面形狀。這樣溫和的形狀恢復條件和極短的恢復時間避免了對組織的顯著損傷（圖3C）。在SMED植入5天后對小鼠采集全血進行血常規(guī)分析，結果表明注射組相對于手術植入組炎癥反應較小（圖3D）。HE染色結果（圖3E）表明注射組與手術組均在器件/組織界面均存在與炎癥反應相關的纖維化現(xiàn)象，但注射組顯示出了更小范圍的組織破壞與不可逆損傷。此外，注射組還減少了73%的傷口面積且縮短了45%的愈合時間（圖3F和3G）。這些結果說明了可注射植入SMED的顯著優(yōu)勢，包括簡化植入程序、減少傷口和感染的風險，并加速傷口愈合。小鼠體內實驗表明，在正常喂養(yǎng)和禁食期間，SMED檢測到了明顯的葡萄糖濃度變化的S??響應信號，對照商業(yè)血糖儀顯示準確性較高（圖3H和3I）。

圖3 SMED體內植入和葡萄糖監(jiān)測實驗：（A）可注射植入SMED及其形狀恢復示意圖；（B）注射植入（上）和手術植入（下）的過程；（C）熒光標記示蹤注射45℃ PBS溶液后SMED的形狀恢復過程；（D）植入5天后對照組、注射組和手術組的血常規(guī)；（E）注射組和手術組15天后SMED周圍組織的H&E染色圖像；（F）注射組和手術組在不同天數(shù)后的傷口愈合照片和（G）傷口面積變化；（H）SMED體內監(jiān)測小鼠在不同狀態(tài)下的葡萄糖濃度變化；（I）攝入不同營養(yǎng)物質時SMED監(jiān)測小鼠體內葡萄糖濃度的變化

綜上所述，該工作提出了一種可注射植入的形狀記憶電子器件（SMED）思路，以解決可植入醫(yī)療器件傳統(tǒng)手術植入所面臨的挑戰(zhàn)。為了驗證這一思路，作者構建了用于體內無線葡萄糖監(jiān)測的原型器件。這種SMED在溫和的熱刺激下可以在幾秒鐘內迅速恢復到原始的平面構型。與傳統(tǒng)的手術植入器件相比，可注射植入SMED可減少約73%的傷口面積和縮短約45%的愈合時間，從而有效地降低了手術的創(chuàng)傷性并加速了傷口愈合。得益于所設計的PAPBA/GOx/GO傳感材料，SMED具有0.35 dB/mM的靈敏度、0.5mM ~ 14 mM的線性檢測范圍，實現(xiàn)了準確、特異和可逆的葡萄糖檢測。該研究為未來形狀可編程器件的設計提供了啟發(fā)，有望實際應用于臨床、醫(yī)療保健等相關領域。

審核編輯：劉清