微針（MNs）是一種新興的微創技術，采用高度在10到1000微米之間的針頭用于治療、疾病監測和診斷。常用微針的制造方法是微注射成型技術，具有可擴展的優勢，但微成型無法快速定制尺寸、幾何形狀和結構，而此正是決定微針功能和效果的關鍵因素。3D打印技術提供了一種有前景的替代方案，可以制造出高精度的微針，從而提高微針的性能。3D打印微針具有可定制性和可一步成型，在個體化和按需治療領域具有巨大的應用潛力。

近日，來自新加坡科技研究局（A*STAR）的Kun Liang教授團隊對3D打印可定制微針的設計和制造及其在生物醫學領域的應用進行了綜述。相關論文以“Design and fabrication of customizable microneedles enabled by 3D printing for biomedical applications”為題發表在Bioactive Materials期刊上。該綜述概述了設計微針的關鍵參數，并介紹了制造新一代微針的各種3D打印技術，重點介紹3D打印微針在生物醫學應用方面取得的進展。最后，對3D打印微針的未來轉化和進入市場方面前景提出見解。

圖1 綜述設計及機制示意圖

微針設計考慮因素

在設計微針時應考慮以下幾個因素，確保能以最佳方式發揮功能。在理想情況下，微針應能穿透皮膚，穿透深度應能將受試者的疼痛和不適感降至最低，接著遞送活性成分或提取生物物質。微針的參數不僅影響微針的功能，還可用來提高其功效。

（1）微針的尺寸和幾何形狀是影響微針皮膚穿透的最重要參數；

（2）縱橫比（定義為微針高度與基底寬度之比）會影響微針皮膚插入難易度和機械強度；

（3）同時，必須優化微針的高度，控制其所需的穿透深度，盡量減少疼痛、出血和感染；

（4）增加微針密度可增加單個貼片的載藥量，但超過最佳密度會減小微針間距，并由于"釘床"效應而降低皮膚插入效率；

（5）微針的幾何形狀是另一個可用于增強皮膚穿透力、機械強度、輸送效果和組織粘附性的因素。

微針的制造

為實現所需的設計，人們已經探索了許多制造方法，包括微成型、微沖壓、光刻和液滴空氣吹塑以及電拉伸等。其中，微成型是最廣泛采用的方法。這是一種分兩步進行的工藝，首先利用蝕刻或其他方法制造模具，然后將模具用作鑄造微針的反模板。雖然微成型工藝能有效重復生產標準化微針，但微針的設計復雜性和可定制性有限。隨著對更簡單、一致和低成本生產用于特定應用復雜微針設計的需求不斷增加，研究人員一直在共同努力探索其他制造方法。

3D打印微針

用于制造微針的3D打印方法主要有兩種：材料沉積和大桶光聚合。最常見的材料沉積方法是熔融沉積成型（FDM）和材料噴射（MJ）。大桶光聚合（VP）是一種用于制造微針的光基3D打印方法，包括立體光刻（SLA）、數字光處理（DLP）、連續液體界面生產（CLIP）和雙光子聚合（TPP）等技術。

圖2 用于微針制造的3D打印技術

（1）材料沉積

FDM由一組夾輥組成，可產生擠壓熔融材料的壓力。固體熱塑性聚合物長絲放入機器中，在機器噴嘴中加熱并作為熔融聚合物逐層擠出到構建板上。由于下一層是在上一層完全冷卻凝固之前打印出來的，因此兩層會融合在一起。這一過程不斷重復，直到計算機輔助設計（CAD）軟件設計的整個模型成型。FDM是最普遍、最經濟實惠的材料沉積打印方法。由于FDM打印機既便宜又容易獲得，常常受到研究人員的青睞。FDM的制造成本較低，但其主要局限是打印分辨率較低。因此，FDM打印的微針通常需要后加工步驟來提高微針的分辨率。

（2）大桶光聚合技術

VP是一種3D打印技術，在大桶中光固化液體，通過逐層工藝打印出構造物。最常用的VP技術包括SLA、DLP、CLIP和TPP，主要區別在于光源和平臺不同。VP的高分辨率可快速制造出復雜幾何形狀的小型結構，因此近年來VP打印往往成為微針等復雜生物醫學設備快速原型制造的首選。

圖3采用各種VP 3D打印技術制造的微針

3D打印微針的生物醫學應用

近年來，3D打印的出現極大促進了微針的生物醫學應用，其多功能性設計、易定制性和高度復雜性不僅提高了微針的給藥效果，還為給藥以外的新應用領域提供可能，如生物提取和生物傳感。

（1）透皮給藥

微針微創給藥可大大減少病人的不適和疼痛，并降低皮膚創傷和感染風險，而皮膚創傷和感染是皮下注射常見的不良反應。此外，與透皮貼片和局部制劑等現有方法相比，微針可提高藥物的生物利用度。對于一些口服藥物，如蛋白質、抗體、抗原和其他生物活性化合物，使用微針給藥是一種更好的選擇，這些藥物吸收效率較低，在胃腸道中會被降解。傳統的微針制備方法在藥物釋放可調性、藥物負載量和藥效等方面受到限制。3D打印技術可微針幾何形狀定制，用于改善這些問題。

例如，3D打印可精確制造復雜微針結構，從而適應不同藥物釋放機制。通過VP和材料沉積技術制造的實心微針可以涂上藥物，并通過被動釋放的方式釋放到皮膚中。利用3D打印技術的多功能性，3D打印的微針可以設計集成功能，以便在溫度和pH值等外部刺激下主動釋放藥物。因此，3D打印微針作為一種可行的給藥方式有望在胰島素局部給藥、癌癥治療和感染控制等方面發揮作用。

圖4 用于透皮給藥的3D打印微針

（2）提取生物樣本

皮膚是人體最大的器官，富含大量的生物標記物，因此研究人員一直在研究如何利用微針提取生物樣本，如血液、ISF和組織樣本，用于疾病診斷和監測。雖然按體積計算，70%的真皮由ISF組成，但一直缺乏有效的方法在對皮膚造成最小損傷的情況下收集足夠的ISF用于分析。目前提取ISF的方法包括抽吸水泡，這種方法可能會受到細胞內物質和炎癥標志物的污染，原因是為了制造水泡需要將表皮與真皮分離。反向離子透入法，其中涉及電流、微透析和開流微灌注，這兩種方法分別涉及植入半透膜或鋼網管。微針為提取生物流體、組織和細胞提供了一種相對快速、微創和友好的選擇。

圖5 用于提取生物樣本的3D打印微針

（3）生物傳感

電化學生物傳感器是微針最常用的生物傳感技術，通過反應過程中產生的生理化學信號檢測體內生物或化學物質。由于微針能夠透過角質層，可直接評估富含生物標記物的真皮層ISF。基于微針的生物傳感器可對皮膚病變組織進行實時分析，無需提取ISF或病變組織。從臨床角度來看，簡化了生物化驗過程，縮短得出結果時間。因此，微針生物傳感器已在疾病診斷和健康監測中得到應用，為實時監測身體狀況或快速檢測病變組織提供一種可穿戴、微創的選擇。

圖6 用于生物傳感的3D打印微針

綜上所述，該論文介紹了用于制造微針的3D打印技術，分析了每種方法的優點和局限性，并深入探討3D打印微針的當前和新興應用。3D打印的優勢包括高分辨率、高可定制性、與生物材料的兼容性以及一步法的制造過程，這些優勢使新型復雜微針的制造成為可能，并提高在各種生物醫學應用中的效果。在臨床環境中，透皮應用微針所面臨的一個困難是，必須確保微針在完全溶解前一直插在皮膚中，微成型作為大規模制造微針最常用的方法，無法滿足患者不同皮膚狀況或體表輪廓。

因此，3D打印將是更好的選擇。除了透皮給藥，3D打印微針還可用于向其他組織、器官和損傷部位非透皮給藥。除小分子藥物外，微針還可用于遞送生物制品，尤其是大分子，從而為疫苗接種和治療需要復雜療法（如蛋白質、基因、藥物和金屬離子聯合療法）的復雜疾病提供可行的選擇。除了遞送，3D打印制造的微針還可用于皮膚組織活檢或細胞應用。總之，在這些需要精確控制和改變穿透深度以及機械性能的高敏感領域，3D打印制造的微針將變得越來越有吸引力。3D打印技術在制造微針方面的應用尚處于起步階段，大多數創新仍處于研究或臨床前水平。但該技術具有傳統方法無法實現的高度個體化、可定制性和高分辨率，未來有望促進治療、診斷和醫美領域的發展。

審核編輯：劉清